Im Jahre 1501 wurde der Isthmus von Panama, die Landbrücke zwischen den beiden amerikanischen Halbkontinenten, von dem Spanier Rodrigo Galvan de Bastidas entdeckt.
Noch Kolumbus gründete auf seiner letzten Amerika-Entdeckungsreise 1503 die erste europäische Siedlung an der Karibikküste der Landenge: Santa Maria de Belen.
Am 29. September 1513 entdeckte Vasco Nunez de Balboa auf der Suche nach der Südsee (Mar del Sur) den Pazifik und nahm ihn im Namen von Spaniens König Ferdinand in Besitz.
1519 gründete Pedro Arias de Avilla, genannt Pedrarias, die Stadt Panama an der Pazifikküste, und von dort aus eroberte Francisco Pizarro, einer der Begleiter Baiboas, das Inkareich im heutigen Peru. Der Camino Real und der Camino de Cruces, die Landwege über den Isthmus zwischen Panama und vor allem Portobelo an der Karibik, wurden zum Hauptumschlagplatz für die in Südamerika erbeuteten Schätze und ihre Verschiffung nach Europa. Piraten plünderten auf beiden Seiten die Schatzschiffe und Stadtfestungen. Nach der Zerstörung von Alt-Panama 1671 durch den englischen Seeräuber Henry Morgan wurde die Stadt 1673 einige Kilometer weiter neu aufgebaut und mit starken Festungsanlagen versehen, wo sich noch heute die Altstadt von Panama befindet.
Aber der Warenhandel machte Panama auch zu einem Zentrum des Menschenhandels. Allein aus Nicaragua wurden 400.000 bis 600.000 Menschen nach Panama verfrachtet, und als die Indios die Nachfrage nach Arbeitskräften für die lukrativen Geschäfte nicht mehr deckten, wurden seit dem 15. Jahrhundert Tausende von schwarzen Sklaven aus Afrika verschleppt, die negros bozales, die „Dummen“. Nach vielen Sklavenrebellionen flüchteten die Schwarzen in die Tropenwälder Panamas, und diese cimarrones gründeten dort ihre eigenen Siedlungen, die palenques genannt wurden. Mit Überfällen und Attacken wehrten sie sich gegen die Herrschaft der Weißen.
Das Ende des Transitverkehrs stürzte Panama in der Mitte des 18. Jahrhunderts in eine tiefe Wirtschaftskrise, doch später sorgte der Goldrausch im „Wilden Westen“ der USA für einen neuen Boom, denn der West-Ost-Transport der Schätze führte wieder über den Seeweg nach Panama und über den Isthmus. Dieser Weg war in kürzerer Zeit als der Landweg über den nordamerikanischen Kontinent zu bewältigen.
Die Eröffnung der ersten interozeanischen Eisenbahnverbindung 1855 zwischen Panama-Stadt und Colon an der Karibikküste machte diesen Weg noch lukrativer. Wieder wurden für den Eisenbahnbau Tausende von billigen Arbeitskräften eingeführt, diesmal vor allem von den Karibikinseln Jamaica, Martinique, Guadelupe und Barbados. Beim Bau der Eisenbahn starben schätzungsweise mehr als 25.000 Menschen an tödlichen Tropenkrankheiten.
Als dann das achte Weltwunder, der Panama-Kanal, zwischen 1880 und 1914, erst unter französischer, dann unter US-Regie gebaut wurde, mussten wieder über 75.000 Arbeitskräfte angeworben werden, die zum großen Teil aus dem Ausland, vor allem aus Jamaica, aber auch aus asiatischen Ländern wie China kamen. Erneut forderten die damals nicht heilbaren Tropenkrankenheiten wie vor allem Gelbfieber und Malaria einen ungeheuren Blutzoll: Etwa 25.000 Arbeiter starben während des Kanalbaus.
Diese jahrhundertelange Einfuhr von Sklaven und ausländischen Arbeitskräften führte zu einem großen Anteil an Mischbevölkerung und einer kosmopolitischen Kultur in Panama. Mestizen, Mischlinge von Spaniern und Eingeborenen, sowie Mulatten, schwarze Mischlinge, vor allem Nachkommen der Negersklaven, machen einen Anteil von 67% der Bevölkerung aus. Der Anteil der Schwarzen liegt mit 14% um zwei Prozent höher als der der Weißen (12 %). Die Asiaten stellen zwei Prozent der Bevölkerung, während es noch fünf Prozent indianische Urbevölkerung gibt.
Unter den ethnischen Gruppen Panamas sind die Kuna hervorzuheben, etwa 30.000 Indigena, die die Comarca Kuna Yala oder San Blas, wie ihre halbautonome Gemarkung heisst, fast gleichgestellt mit den übrigen neun Provinzen des Landes verwalten. Ein Teil von ihnen lebt auch in Kolumbien. Weiterhin sind die etwa 8.000 Embera und Wounan, die auch Chocoes genannt werden, aber verschiedene Sprachen sprechen, zu nennen. Diese Indios leben im Osten, vor allem auf der Halbinsel Darien .
Im Westen bilden die Ngöbe-Buglé, auch Guaymi genannt, mit 52.000 Angehörigen die größte Gruppe unter den Indigena. Die Teribes (Nazo), etwa 2.100, die Bokota, etwa 1.500, und die Bri-Bri an der Grenze zu Costa Rica, die auch in diesem Nachbarland leben, sind nicht so zahlreich. Die Indigenas Panamas gehen auf die Chibchas zurück, die die mächtigste Hochkultur des kolumbianischen Andengebirges hervorbrachten und ein Bindeglied zwischen den Inkas im Süden und den Mayas im Norden darstellten.
Die Kuna haben nach einem grossen Aufstand im Jahr 1925, der als Revolucion de Tule in die panamaische Geschichte eingegangen ist und in dessen Verlauf sie eine selbständige Republik ausriefen, schließlich 1930 in einem Kompromiss mit der Zentralregierung die Souveränität über ihr Territorium Kuna Yala erhalten, allerdings unter dem Dach der Republik Panama.
Die Landesregierung zeigt die Semi-Autonomie der Kuna gern als Paradebeispiel vor, um den Unterschied zur schlechten Situation der Indio-Völker in anderen lateinamerikanischen Ländern hervorzuheben. Der große Kaziken-Rat der Kuna musste indessen wiederholt die Regierung an ihre Souveränität erinnern. Immerhin sind sie dank ihres Status‘ in der Lage, den Bau großer Hotel-Anlagen von in- und ausländischen Investoren abzulehnen und selbst darüber zu bestimmen, auf welcher ihrer Inseln Touristen Unterkunft finden.
Sie haben einen wirtschaftlich unabhängigen Weg zum Überleben gefunden und regeln auch alle Geschäfte mit den Touristen, den traditionellen Handel mit Kokosnüssen und den
Verkauf von Kunsthandwerk, vor allem der berühmten molas, der Textilsickereien, die die Frauen betreiben. Die Kuna haben von ihrer kulturellen Eigenständigkeit am meisten bewahrt. Sie sind praktisch nur auf dem See- oder Luftweg zu erreichen, und durch diese geo-grafische Barriere sind sie eins der Indio-Völker, die ihre überlieferten sozialen Strukturen weitgehend erhalten haben.
Die übrigen Indigena-Gruppen haben eher lose Gesellschaftsformen und wurden auf der Flucht vor dem Terror der spanischen Kolonialherren mehr verstreut oder leben zurückgezogen in kaum erschlossenen Landesteilen. In der zerbröckelten Guaymi-Gemeinschaft arbeiten die Ngöbe-Bugle vor allem als geringgeschätzte Kleinbauern (campesinos) oder als Knechte (peones) gegen eine miserable Bezahlung und unter unmenschlichen Bedingungen in den Kaffeeplantagen der Provinz Chiriqui im Westen des Landes. Sie haben auch ihre Gemarkungen erhalten im Hochland der Provinzen Chiriqu‘, Veraguas und Bocas del Toros, aber nicht mit so eigenständigen Rechten wie die Kuna. Es gibt noch die Comarca Cemaco der Embera und die von Wargandi und Madungandi, die zur Kuna -Gruppe zählen und im Hochland der Provinz Darien liegen.
